数据结构 考研(数据结构考研真题)

数据结构 考研，数据结构考研真题

*仅供医学专业人士阅读参考

大咖权威解读CROWN研究最新结果，点评洛拉替尼的优势潜能。

一代、二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，逆转了既往ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良预后，让ALK突变真正成为“钻石突变”， 但ALK突变的靶向治疗仍有尚未被满足的临床需求。

近期，三代ALK-TKI洛拉替尼获得国家药品监督管理局批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。洛拉替尼通过独特的结构优势使之实现了大幅度提升抗肿瘤活性，有望改写ALK突变NSCLC一线、二线治疗的格局。“医学界”诚邀中山大学肿瘤防治中心刘韬教授从药学角度出发，剖析ALK阳性NSCLC治疗药物的特点，并展望洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的优势潜能。

迭代更新——ALK-TKI的“长江后浪推前浪”

在中国肺癌治疗整体迈进精准治疗的时代背景下，ALK融合领域的进展十分迅速，ALK-TKI已经呈现“三代同堂”的景象，刘韬教授从药物研发的角度，阐述了ALK-TKI在迭代更新的过程中的“优胜劣汰”。从作用机制来看，目前已获批上市的一、二、三代ALK-TKI均为三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂[1]，这些TKI通过与ALK融合蛋白激酶域的ATP结合口袋竞争性结合，抑制ALK活性，阻断下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。这些TKI与ALK激酶域结合位点存在差异，因此所发挥的效果也不同。

随着ALK-TKI的迭代更新，TKI药物的分子结构也在经历优化和升级：一代的TKI克唑替尼、二代的TKI阿来替尼、塞瑞替尼等药物，均为无环类、长链状化合物；而三代的洛拉替尼基于一代、二代TKI的问题进行优化，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构[2]。

结构更优——解读洛拉替尼独特大环结构的亮点

刘韬教授从药物作用机制角度出发，表示与无环类化合物相比，大环结构存在以下 两种结构优势：

结构更紧凑

与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心，与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固，还有利于提高洛拉替尼的抗耐药能力；此外洛拉替尼的结构还是柔性可折叠的，结合位点也更加全面，这些特点都增强了洛拉替尼的抗肿瘤活性[2]。而其他TKI由于带有长链，均无法完全进入口袋。

分子量更小

洛拉替尼采用大环酰胺结构，使其药物分子量更小，并提高了分子亲脂性[2]，有利于减少 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，增强洛拉替尼穿越血脑屏障的能力[3]，从而有效针对ALK突变患者的脑转移问题，起到治疗脑转移和脑保护的双重作用。二代TKI药物分子量相对较大，因此更易受到溶剂前区域突变的影响，如G1202R突变就是导致二代TKI耐药的最主要突变之一[4]；而洛拉替尼的大环酰胺结构，避免了这类情况的发生。

疗效更优——洛拉替尼为患者带来生存获益

结构优化可带来强效机制，洛拉替尼独特的药物设计也转化为临床研究中的出色表现。刘韬教授指出，2022年美国癌症研究学会（AACR）大会公布了临床Ⅲ期CROWN研究最新随访数据[5]，该研究共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，按1:1随机分为洛拉替尼组（n=149）和克唑替尼组（n=147）。

截至2021年9月20日，针对洛拉替尼组和克唑替尼组的随访分别持续了36.7个月和29.3个月。尽管洛拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，但显著优于克唑替尼组，两组患者经盲态独立评审委员会（BICR）评估的中位PFS分别为：NR vs 9.3个月，两组的3年PFS率分别为63.5% vs 18.9%，洛拉替尼具有压倒性优势。与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%，风险比（HR）仅为0.27，提示在结构上创新的洛拉替尼，有望成为一线治疗中的优选。

图1. 意向治疗（ITT）人群的PFS结果

与此同时，研究证实洛拉替尼可强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展。对于洛拉替尼组，基线有中枢神经系统（CNS）转移患者的3年无颅内进展率超过70%，基线无CNS转移患者的无颅内进展比例更是高达99.1%，表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用。在基线可测量脑转移灶的患者中，洛拉替尼和克唑替尼组经BICR评估的颅内客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs 23.3%，其中完全缓解（CR）率分别为72.2% vs 7.7%，体现了洛拉替尼的大环酰胺结构显著提升了其穿透血脑屏障的能力。基于CROWN的优异数据，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的2022年第3版NSCLC临床实践指南将洛拉替尼纳入晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的首选推荐[6]。

除了在一线治疗领域，洛拉替尼也是一、二代ALK-TKI耐药之后的保底药物，是此类患者赖以生存的最后底牌。一、二代ALK抑制剂对G1202R耐药突变均不敏感，而洛拉替尼对包括G1202R耐药突变在内的多种ALK耐药突变均具有较好的抗肿瘤活性[4]。

总结

洛拉替尼的大环酰胺结构优势使之实现了大幅度提升抗肿瘤活性，同时攻克了CNS穿透性和抗耐药两大难题。CROWN的最新长期数据证实，洛拉替尼一线治疗ALK阳性 NSCLC患者的疗效优于克唑替尼。相信随着洛拉替尼在中国的获批上市，更多ALK阳性晚期NSCLC患者将获得更大化临床获益，进一步改变ALK阳性NSCLC靶向治疗的一线格局。

专家简介

刘韬 教授

中山大学肿瘤防治中心药学部主任，主任药师，中山大学药学院硕士生导

美国药剂师协会-广东省药学会药物治疗管理（MTM）培训药师及带教师资

广东省药学会抗肿瘤药物处方审核培训师资

主持及参与国家自然科学基金青年基金、广东省科学技术厅、广东省中医药管理局、广东省药学会课题研究

研究方向：抗肿瘤及相关治疗药物合理使用评价

学术任职

• 中国医药教育协会临床药物依赖性防治与评价分会副主任委员

• 广东省药学会老年药学专业委员会青年委员会主任委员

• 广东省药学会肿瘤用药专家委员会常务副主任委员

• 中国药学会第二届抗肿瘤药物专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床药学专委会常务委员

参考资料：

[1] Song X, et al. MedComm (2020). 2021;2(3):341-350.

[2] Johnson TW, et al. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.

[3] Angeli E, et al. Pharmaceutics. 2021;13(9):1446.

[4] Pan Y, et al. Front Oncol. 2021;11:713530.

[5] Solomen BJ, et al. AACR 2022, Abstract #CT223.

[6] 2022 NCCN Non-Small Cell Lung Cancer Guidelines Version 3.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

数据结构 考研(数据结构考研真题)

未经允许不得转载：考研培训网 » 数据结构 考研(数据结构考研真题)