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像晶体管一样“开关”的pH敏感纳米洗涤剂可实现选择性癌症疗法

质膜破裂（PMR）诱导的细胞死亡通常会绕过靶细胞的细胞内信号通路，并可无视细胞的耐药谱和代谢异质性，从而为治疗耐药病原体感染和癌症开辟极具前景的新策略。膜溶解分子（membranolytic molecules），如宿主防御蛋白/肽和阳离子聚合物，通常都具有常见的两亲性结构（阳离子和疏水片段）。对于这些膜溶解分子来说，阳离子残基对带负电的细菌和癌细胞的细胞膜产生强烈的静电吸引，随后疏水区域插入磷脂双层，诱导类似洗涤剂的膜溶解效应。然而，两亲性结构也是其对正常组织/细胞高毒性的主要原因。因此，膜溶解分子在质膜破裂诱导细胞死亡中应用的关键是实现对靶细胞的高选择性，同时将其对正常组织细胞的毒性降至最低。

有鉴于此，华南理工大学王均教授、熊梦华教授、中山大学孙逸仙纪念医院鲍燕副研究员和中国科学技术大学肖石燕教授等人设计了一种“质子晶体管”纳米洗涤剂，可将肿瘤组织细微的pH扰动信号转换为具有膜溶解活性的尖锐转变信号，从而实现选择性癌症治疗。在生理pH值下，P（C6-Bn20）自组装成中性纳米颗粒，具有被聚乙二醇壳屏蔽的非活性膜溶解片段，从而表现出低毒性。在肿瘤酸性条件下，质子化状态的急剧转变诱导形态转变和膜溶解片段的激活，阳离子-π相互作用促进含有疏水结构域的苄基插入细胞膜，从而产生强大的膜溶解活性。研究显示， “质子晶体管”纳米洗涤剂P（C6-Bn20）在输入信号为0.1 pH时的细胞毒性变化大于32倍。P（C6-Bn20）在小鼠中具有良好的耐受性，并在各种小鼠肿瘤模型中显示出较高的抗肿瘤功效。相关工作以“A transistor-like pH-sensitive nanodetergent for selective cancer therapy”为题发表在Nature Nanotechnology。

【文章要点】

一、“质子晶体管”纳米洗涤剂

作者设计了一系列“质子晶体管”纳米洗涤剂（pTNTs）库，可以放大细微的pH扰动信号，并将其转化为膜溶解活性的急剧变化，从而在肿瘤酸性微环境中实现选择性PMR。以mPEG 113-CPDB 和含有可电离叔胺段（（C6）和疏水基团（R）的甲基丙烯酸酯分别作为大分子链转移剂和单体，pTNTs过可逆加成断裂链转移（RAFT）聚合形成。所制得的共聚物P(C6-R x)由聚乙二醇（PEG）嵌段和pH响应性膜溶解MB嵌段（即无规共聚的(C6-R x)）组成，其中 x代表疏水单体的摩尔分数。P(C6-R x) 在pH滴定中显示出质子化度（PD）的急剧转变，其pKa值可通过改变疏水性和R基团的比例在pH=7.2-6.2的范围内进行调节，而该范围恰好涵盖了肿瘤组织的细胞外pH范围（pH=6.5-7.0）（图1）。

图1pTNTs的构建

二、膜溶解活性诱导及抗癌效果

在一系列pTNTs 中，P（C6-Bn20）在生理pH条件下可自组装成具有非活性MB的中性纳米颗粒，其中大多数叔胺是去质子化和疏水的，被PEG壳层所屏蔽，导致膜溶解活性急剧减小（“关闭”状态）。而当P（C6-Bn20）纳米颗粒进入酸性肿瘤微环境时，PD的急剧增加可导致MB从含有少量阳离子的疏水构象转变为含有大量阳离子的两亲结构，从而激活强大的膜溶解活性（“开启”状态）（图2）。体外和体内实验均表明，pTNT可在酸性肿瘤组织中实现高度选择性PMR。因此，作者认为该研究为可在肿瘤中特异性诱导PMR的选择性抗癌药物的设计提供了一种新的思路。

图2P（C6-Bn20）的pH相关膜溶解行为

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文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-022-01085-5

来源：高分子科学前沿

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